健康文化 除菌后分化型腺癌的内镜诊断

前言

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随着HP感染率的急剧下降和HP除菌治疗的普及，胃癌中HP除菌后/既感染胃癌和HP未感染胃癌这些HP阴性胃癌在不断增加。以本院最近9年间进行的早期胃癌ESD病例为对象，研究了HP现感染、除菌后、既感染、未感染的比率，结果最近3年内HP除菌后胃癌增加了41%，加上已感染胃癌约为2/3。因此，HP阴性胃癌，其中HP除菌后/既感染胃癌的内镜诊断对于内镜医生来说成为重要的课题。据报道HP除菌后分化型腺癌由于在癌表层明显出现低异型度上皮和非肿瘤上皮，因此内镜诊断变得困难。

本文将除菌后或既感染黏膜上发生的癌作为“除菌后胃癌”处理，提出除菌后分化型腺癌的临床、病理组织学背景，同时论述内镜诊断的技巧。

背景胃黏膜与胃癌组织型肉眼型的关系:胃癌三角

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癌变指基因表观遗传学异常导致正常细胞转化为自主增殖的癌细胞的过程，癌变与发生的细胞和组织自然相似。从另一个角度来看癌化，可以说“根据发生的组织和细胞的不同，癌的生物学特征（组织型和肉眼型）也不同”。在胃癌中首次明确这一现象的是“胃癌三角”理论。

中村在著作中提出了“胃癌三角”理论，认为胃癌发生的场所（背景黏膜）、组织型、肉眼型3个要素紧密相关（图1a）。其中心命题为“胃固有黏膜发生未分化型腺癌，肠上皮化生黏膜发生分化型腺癌”（图1a）。由于HP引起的慢性炎症，胃固有腺萎缩，幽门腺黏膜被肠化生代替，胃底腺黏膜被幽门腺化生和肠化生代替。中村用F线和f线表现了该黏膜变化，在胃底腺连续存在的F线内部区域，未分化型腺癌发生，在F线外，特别是在肠上皮化生完全代替的区域，发生分化型腺癌（图1b）。另一方面，胃底腺中假幽门腺化生和肠上皮化生混合存在的区域被称为中间带，该区域未分化型腺癌、分化型腺癌都发生，是癌发生率高的区域。这个中间带在HP现感染黏膜上很难识别，但除菌后可以清楚地识别地图状发红（图1c）。在除菌后胃癌中，该中间带成为内镜诊断的重要关键。

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图1 胃癌三角理论

除菌后胃癌的组织和肉眼类型特征:除菌后胃癌表现为高低差、色调差小的肉眼类型

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中村的中心命题是在HP尚未被确定时提出的，即“胃固有黏膜产生未分化型腺癌，肠上皮化生黏膜产生分化型腺癌”。从HP现感染黏膜产生的时代开始，HP感染率锐减，随着HP除菌的普及，胃癌背景黏膜发生了很大的变化。也就是说，在HP未感染、现感染、已感染/除菌后等3种不同HP感染状态的胃黏膜上，发现了组织型和肉眼型不同的胃癌。因此，笔者等人提出了在胃癌的三角三要素中加入HP感染状态的“胃癌四角”。特别是在HP的背景黏膜中，明确了胃癌的组织型、肉眼型与以往有很大的不同，中村时代没有提出新的胃癌（胃底腺型胃癌，腺窝上皮型胃癌）。

HP现感染和除HP菌后/既感染黏膜发生的胃癌，组织型、肉眼型有差异吗？答案是肯定的。无论是除菌后/既感染，HP现感染，从胃固有黏膜到未分化型腺癌，从肠上皮化生黏膜产生分化型腺癌这一背景黏膜和组织型的中心命题是不变的。但是，肉眼型在现感染和除菌后/既感染方面有所不同（图2）。将日本医科大学附属医院ESD切除的分化型腺癌636例分为隆起型（0-Ⅰ，0-Ⅱa，其他亚型）和平坦凹陷型（0-Ⅱc，0-Ⅱb，其他亚型）进行研究，发现HP现感染为隆起型48%、平坦凹陷型52%，既感染/除菌后癌隆起型30%、平坦凹陷型70%。也就是说，分化型腺癌的肉眼型在HP现感染中，隆起型和平坦凹陷型几乎各占一半，但在既感染/除菌后，平坦凹陷型占70%（图2）。未分化型腺癌的肉眼型，在Hp现感染中几乎都是0-Ⅱc，但已感染/除菌后0-Ⅱc和0-Ⅱb几乎各占一半。另外，病变和周围非癌黏膜的色调差也有减少的倾向。粗略地说，有“除菌后胃癌显示出高低差、色调差小的肉眼型”的倾向，其结果如图2b所示，用白色光内镜难以诊断的早期胃癌会增加。

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图2 HP现感染及HP既感染胃黏膜的“胃癌四角”a.HP现感染黏膜发生的胃癌 b.HP除菌后/既感染黏膜发生的胃癌（箭头）

内镜诊断困难的除菌后分化型腺癌的特征和诊断技巧:关注绿茶色和红茶色，通过NBI非放大观察找出病变吧！

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当然，即使是除菌后分化型腺癌，也可以看到HP现感染的典型的发红的0-Ⅱa和伴随边缘隆起的0-Ⅱc。但是，如上所述，除菌后分化型腺癌的高低差少的平坦凹陷型增加，同时色调差也变得缺乏，使内镜诊断困难的病灶增多。难以进行内镜诊断的除菌后分化型腺癌大致可分为①与周围黏膜缺乏高低差和色调差的胃癌，②地图状发红内产生的胃癌，③类似于片状发红的胃癌。虽然很难通过白光观察来发现和定性诊断这些癌，但可以通过绿茶色和红茶色以及 NBI 非放大观察来发现病变。

下面结合具体病例介绍内镜诊断的技巧。

1 .与周围黏膜缺乏高低差和色调差的除菌后分化型胃癌

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病例1（图3） 80多岁的男性。发现O-2萎缩，体部～胃窦部肠上皮化生严重。虽然没有HP除菌史，但HP便抗原阴性，血清HP抗体＜3，HP既感染。在白光观察中，胃体中部小弯，箭头部位略微发红，但难以发现病变（图3a）。NBI非放大观察中，体中部小弯是一个广泛的肠上皮化生黏膜，整体呈绿茶色，其中观察到红茶色区域（图3b，箭头）。NBI弱放大观察（图3c）中，绿茶色和红茶色的色调差异明显。黏膜表面结构（MSP）稍大，但一部分小型且不均匀。NBI强放大观察（图3d）中，在稍大且融合的MSP中，观察到显示扩张、形状不均匀、蛇行、口径不同的不规则微血管（MVP），可以诊断为胃癌。ESD标本的HE染色病理组织诊断（图3e，f）中，N/C比高、类圆形核的异型细胞，管腔不规则，腺管增生融合的tub1-tub2分化型腺癌，13× 7mm，0-Ⅱb，pT1aM。癌表层覆盖着低异型度上皮和非肿瘤上皮。本病例为除菌后分化型腺癌，通过“NBI非放大观察中绿茶色黏膜内的红茶色区域”发现。

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图3 病例1 :与周围黏膜缺乏高低差或色调差的0- Ⅱ b型分化型早期胃癌a .白光观察b. NBI非放大观察c. NBI弱放大观察d. NBI 强放大观察e、f. ESD标本HE染色病理组织学

病例2 (图4 ) 70岁左右男性，发现O-2萎缩性胃炎。5年前成功进行了HP二次除菌，HP粪便中抗原阴性，HP除菌后。体下部、胃角大弯的白光观察中，图4a的箭头部位略微发红，但很难发现病变。白光近距离观察时，该部位稍微发红，虽然发现了少许黏膜凹凸，但难以诊断是否存在局部病变（图4b ）。NBI非放大观察(图4c )中，绿茶色背景黏膜内可以看到红茶色的区域(箭头)。边界线清晰，小圆形MSP紧密排列，部分融合不规则。NBI弱放大观察(图4-d )中观察到红茶色区域中的小而密集的MSP，NBI强放大观察(图4-e )中发现了显示扩张形状不均匀、蛇行、口径不一致的不规则MVP，诊断为分化型腺癌。ESD标本的HE染色病理组织诊断(图4f，g )显示，从黏膜中层到表层，有N/C比值高、类圆形核的异型细胞，呈不规则腺管增生融合的tub1分化型腺癌，12 ×8 mm，0- Ⅱ b，pT1aM。本病例为除菌后分化型腺癌，通过“NBI非放大观察中绿茶色黏膜内的红茶色区域”发现。

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图4 病例2 :与周围黏膜缺乏高低差或色调差的0- Ⅱ b型分化型早期胃癌a，b .白光观察 c. NBI非放大观察 d. NBI弱放大观察 e. NBI 强放大观察 f，g . ESD标本的HE染色病理组织学。g :f 蓝方块放大像

2.地图样发红内（中间带）早期胃癌

病例3（图5）60岁左右男性，9年前Hp除菌成功。胃体下部前壁较宽的地图样发红，图5a蓝色箭头与F线一致，发红部与中间带一致。在胃角前壁的地图状发红内观察到与周围发红相比稍微有点黄色的区域，但是仅通过白色光观察很难发现病变（图5b，c，白色箭头）。NBI非放大观察（图5d），在呈现绿茶色的背景黏膜中可以清楚地识别出茶色区域（图5d，白色箭头）。NBI强放大观察（图5e），边界线清晰，小型MSP变得部分模糊，显示扩张、形状不均匀、蛇行、口径不同的不规则网格状的MVP。ESD标本的病理组织诊断（图5f）tub1-tub2分化型腺癌，7× 7mm，0-Ⅱa，pT1aM。癌表层几乎没有发现低异型度上皮和非癌黏膜。本病例为除菌后分化型腺癌，通过NBI非放大观察中绿茶色黏膜内的红茶色区域”发现。

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图 5 病例 3：地图样发红（中间带）的早期胃癌 。a-c.白光观察 d. NBI 非放大观察 e．NBI强放大观察 f．ESD标本的HE染色组织病理学。

病例4（图6）一位80多岁的女性，10多年前成功根除Hp。胃体下部前壁观察到一条地图样的红色，图6a中的蓝色箭头对应于F线。胃体下部前壁白色箭头所指处，凹陷较周围略显明显。用白光进行的接近观察显示，在图 6b 中白色箭头指示的区域中，有一个略小于 10mm的不规则形状的微红色凹陷。靛胭脂染色内镜显示该部位稍显突出，但周围也散布着沟状色素的堆积，很难指出其区域性(图6c )。NBI非放大观察，绿茶色的背景黏膜中发现淡茶色区域（图6d，白色箭头）。NBI强放大观察（图6e）边界线清晰，MSP小或不清晰，MVP呈网状不规则扩张，形状不均，蜿蜒曲折，口径不均，诊断为分化型腺癌。ESD 标本的组织病理学诊断（图 6f）为 tub1 > tub2 分化腺癌，5 × 5 mm，0-IIc，pT1aM。本病例为根除后分化型腺癌，通过NBI 非放大观察在绿茶色黏膜中的淡茶色区域”发现。

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图6 病例4 :地图样发红内(中间带)早期胃癌a、b .白光观察c .靛胭脂色素内镜d. NBI非放大观察e. NBI强放大观察f. ESD标本的HE染色病理组织学

3.类似斑状发红的早期胃癌

病例5（图7）70岁左右的男性，7年前成功进行了Hp二次除菌。体下部、胃角部散在斑状发红（图7a，蓝色箭头）。在体下部小弯前壁附近发现6～7mm的斑状发红样病变，但不能通过白光观察诊断为癌（图7b，白箭头）。该部分的NBI非放大抵近观察，观察到与发红一致的茶色区域（图7c，白色箭头）。NB强放大观察，观察到相对均匀的小圆形MSP，但不均匀。MVP呈网格状，稍显不齐，但难以诊断为癌（图7d）。活检为Group 3，实施ESD，病理组织诊断结果为tub1，3mm，0-Ⅱb，pT1aM。ESD标本的NBI观察（图7e）的白箭头部位与图7c的白箭头部位一致。通过该部分的切片的HE染色病理组织观察（图7f，g），在黏膜固有层内发现了显示高柱状～类圆形核的异型腺管的增生巢，并且还发现了腺结构紊乱。通过NBI非放大观察，可以发现为茶色区域，但NBI放大观察也缺乏不规则”，是高分化型腺癌。

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图7 病例5：类似斑状发红的早期胃癌a、b.白光观察 C. NBI非放大观察 d．NBI强放大观察e．胃ESD切除样本NBI观察 f、g.ESD标本的HE染色组织病理学

NBI非放大观察鉴别片状发红样癌和非癌性片状发红：绿茶色为肠上皮化生，红茶色为癌，放大观察、活检鉴别

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通过NBI非放大观察，可以在一定程度上筛选非癌片状发红和片状发红癌。图8a1、b1、c-1所示的都是不规则的片状发红，通过白光观察很难鉴别癌非癌。对图8a1、b1的2个病变进行NBI非放大观察，图8a2、b2通过绿茶色，可以诊断为肠上皮化生引起的片状发红。另一方面，对图8c1进行NBI非放大观察后，如图8c2通过茶褐色诊断该病变为0- Ⅱ c、tub1、pT1a早期胃癌。

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图8 NBI非放大观察鉴别片状发红相似癌与非癌片状发红a 1 ~c 1 .白光观察。片状发红3病变的癌非癌鉴别困难。a 2 ~c 2 . NBI非放大观察。a2、b2为绿茶色，肠上皮化生，c2为茶褐色，有癌的可能性。ESD结果显示病变c为0- Ⅱ c、pT1a的高分化型腺癌。

绿茶色病变为非癌，茶褐色病变是否均为胃癌？笔者们进行的研究结果如下所示(图9 )。用白光内镜对疑似早期胃癌需要活检的小的新发现病变( 141个病变)进行NBI非放大观察研究后发现，27个病变( 19 % )为绿茶色，75个病变( 53 % )为茶褐色，27个病变( 19 % )为焦茶色，11个病变( 11 ) 活检病理及ESD鉴别癌与非癌，绿茶色病变均为非肿瘤，而茶褐色病变23 %为癌。焦茶色及白色病变各发现1例癌。

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根据该结果来看，绿茶色片状发红的大部分是肠上皮化生，而茶褐色片状发红可能是癌。因此，有必要通过NBI放大观察、活检进行癌与非癌的鉴别。

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