全球观察 糖尿病讲稿（2024年第10版）（202409）

讲稿第八章 糖尿病第一节 糖尿病课程名称内科学授课学时学时：4学时授课对象临床医学定向及其各分流专业(五年制)授课章节/内容第八章 糖尿病第一节 糖尿病选用教材《内科学》人卫版 第10版主编  葛均波王辰 王建安1.了解本病的基本概念和当前对糖尿病分类的意见。2.在复习糖尿病的病理生理改变的基础上，熟悉本病的临床表现、发展规律和常见并发症。3.掌握本病的诊断步骤和方法及综合治疗原则，了解胰岛素和口服降糖药的使用方法，了解长期良好控制的重要意义。4.熟悉糖尿病酮症酸中毒的诊断依据和治疗原则。第一节 糖尿病糖尿病是一组以慢性血葡萄糖（血糖）水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高血糖高渗状态等。★【糖尿病分型】以下是 2019 年 WHO 糖尿病专家委员会更新的糖尿病分型标准：（一）1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM） 主要是免疫介导的胰岛β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。（二）2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM） 从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足，到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。（三）混合型糖尿病1.缓慢进展的免疫介导成人糖尿病  与成人中缓慢进展的 T1DM 相似，其差异是前者具有代谢综合征的特征，保留更多的胰岛β细胞功能，表达单一自身抗体（特别是 GAD65 抗体）和携带 TCF7L2基因多态性。2.酮症倾向的2型糖尿病  是一种非免疫介导的酮症倾向糖尿病，可有酮症并有严重胰岛素缺乏表现，随后进入缓解期，并不依赖胰岛素治疗。（四）其他特殊类型糖尿病 是在不同水平上（从环境因素到遗传因素或两者间的相互作用）病因学相对明确的一类高血糖状态。1.单基因糖尿病（1）胰岛β细胞功能的单基因缺陷：①青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）；②线粒体基因突变糖尿病；③新生儿糖尿病；④其他。（2）胰岛素作用的单基因缺陷：①胰岛素受体基因突变（A 型胰岛素抵抗、多诺霍综合征、Rabson-Mendenhall 综合征）；②家族性部分脂肪营养不良；③先天性全身脂肪营养不良；④其他。2.胰腺外分泌疾病  胰腺炎、创伤/胰腺切除术、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。3.内分泌疾病  库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤等。4.药物或化学品所致的糖尿病  糖皮质激素、甲状腺激素、噻嗪类利尿药、α肾上腺素受体激动剂、β肾上腺素受体激动剂、苯妥英钠、喷他脒、烟酸、灭鼠优、干扰素-α、免疫检查点抑制剂等。5.感染  先天性风疹、巨细胞病毒感染等。6.不常见的免疫介导性糖尿病  僵人（stiff-person）综合征、抗胰岛素受体抗体等。7.其他与糖尿病相关的遗传综合征  21-三体综合征、弗里德赖希型共济失调（Friedreich 共济失调）、亨廷顿（Huntington）病、克兰费尔特（Klinefelter）综合征、劳- 穆-比（Laurence-Moon-Biedl）综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、普拉德-威利（Prader-Willi）综合征、Turner 综合征等。（五）未分类糖尿病 对于不能明确归类的新诊断糖尿病可暂时归为该类别。（六）妊娠期首次发现高血糖 指妊娠期间首次发现的高血糖状态，分为两类。1.妊娠期间的糖尿病（diabetes mellitus in pregnancy）  妊娠期间首次诊断的糖尿病，诊断标准与非妊娠状态一致。2.  妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）  妊娠期间发生的糖代谢异常，诊断切点低于非妊娠的糖尿病诊断阈值。【病因、发病机制和自然史】（一）T1DM1.遗传因素:在同卵双生子中 T1DM 同病率达 30%～40%，提示遗传因素在T1DM 发病中起重要作用。T1DM 遗传易感性涉及许多基因，包括 HLA 基因和非 HLA 基因，现尚未被完全识别。遗传背景不同的 T1DM，其病因、发病机制及临床表现具有高度个体异质性。2.环境因素(1)病毒感染:已知相关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等，近年肠道病毒也备受关注。病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，还可损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分、打破自身免疫耐受，进而启动针对胰岛β细胞的自身免疫反应。(2)化学毒性物质和饮食因素:链脲佐菌素和四氧嘧啶诱导的糖尿病动物模型，以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病可以是非免疫介导性胰岛β细胞破坏（急性损伤）或免疫介导性胰岛β细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。（3）共生微生物：肠道菌群等共生微生物的构成失衡和代谢产物与 T1DM 的发病密切相关。3.自身免疫(1)体液免疫：已发现 90% 新诊断的 T1DM患者血清中存在针对胰岛β细胞的自身抗体，比较重要的有胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶（GAD65）抗体、酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体（IA-2A 及 IA-2BA）、锌转运体8 抗体（ZnT8A）等。出现两种自身抗体阳性，今后发生T1DM 的可能性达到 70%。(2)细胞免疫：细胞免疫失调表现为致病性和保护性 T 淋巴细胞比例失衡，其所分泌的细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂。一般认为发病经历 3 个阶段：①免疫系统被激活；②免疫细胞释放各种细胞因子；③胰岛β细胞受到激活的 T 淋巴细胞影响，或在各种细胞因子或其他介质单独或协同作用下，受到直接或间接的高度特异性的自身免疫性攻击，导致胰岛炎、胰岛β细胞破坏。4. T1DM自然史 T1DM 的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，临床无任何异常；②某些环境触发事件如病毒感染引起少量胰岛β细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程；此过程呈持续性或间歇性，其间伴随胰岛β细胞的再生；随后可检测出各种胰岛细胞自身抗体；胰岛β细胞数目开始减少，但仍能维持糖耐量正常；③胰岛β细胞持续损伤达到一定程度时（儿童、青少年起病者通常只残存 10%～20% 胰岛β细胞；成年起病者，起病时残存的胰岛β细胞可达 40%），胰岛素分泌不足，出现糖耐量异常或临床糖尿病，须用外源性胰岛素治疗；④胰岛β细胞几乎完全消失，须依赖外源性胰岛素维持生命。（二）T2DM1.遗传因素 同卵双生子中 T2DM 的同病率接近 100%，但起病和病情进展则受环境因素影响而变异甚大。其遗传特点为：①参与发病的基因很多，至今全球已定位了超过 100 个易感位点，分别影响糖代谢过程中的某个环节；②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因异常的总效应形成遗传易感性。T2DM 的遗传易感性存在种族差异。2.环境因素 包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及空气污染、应激、化学毒物等。3.发病机制（1）胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷：组织（特别是肝和骨骼肌）的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷所导致的不同程度的胰岛素缺乏是 T2DM 发病的两个主要环节。1）胰岛素抵抗：指胰岛素作用的靶器官（主要是肝、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低。2）胰岛β细胞功能缺陷：在 T2DM 的发病中起关键作用，胰岛β细胞对胰岛素抵抗的失代偿是导致 T2DM 发病的最后共同机制。从糖耐量正常到 IGR 到 T2DM 的进程中，胰岛β细胞功能呈进行性减退。（2）胰岛α细胞功能异常和肠促胰液素分泌缺陷：胰高血糖素在维持血糖稳态中起重要作用。（3）胃与小肠功能及肠道微生物异常：迷走神经功能障碍引起胃排空异常、小肠葡萄糖吸收增加、肠道菌群种类及功能异常可能也参与了 T2DM 的发生发展。（4）大脑结构及功能异常：大脑可以通过调控食欲、情绪、认知以及外周组织葡萄糖的代谢从而影响机体胰岛素敏感性；某些特定区域（如下丘脑）存在葡萄糖感应系统，可感知及响应循环中的葡萄糖含量，在血糖稳态调控中发挥重要作用。（5）免疫失衡及慢性炎症：T2DM 患者存在免疫失衡及全身性慢性低度炎症，导致机体胰岛素抵抗，增加内质网应激，升高血糖。（6）肾排糖减少：T2DM 患者肾对葡萄糖的最大重吸收能力升高，升高肾糖阈。4.T2DM 的自然史 T2DM 早期存在胰岛素抵抗而胰岛β细胞可代偿性增加胰岛素分泌，此时血糖可维持正常；当胰岛β细胞无法分泌足够的胰岛素以代偿胰岛素抵抗，则会进展为 IGR 和糖尿病。IGR 和糖尿病早期部分患者仅通过生活方式干预即可使血糖得到控制，多数患者则须在此基础上使用降糖药使血糖达理想控制；随胰岛β细胞分泌胰岛素功能进行性下降，部分患者须应用胰岛素控制高血糖，但不依赖外源性胰岛素维持生命；而随着病情进展，也有相当一部分患者须依赖胰岛素控制血糖及维持生命。★【临床表现】（一）基本临床表现1.代谢紊乱症状群  “三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。2.并发症和/或伴发病。（二）常见类型糖尿病的临床特点1. T1DM 诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型“三多一少”症状或昏迷。多数青少年患者起病较急，症状较明显；如未及时诊断治疗，可因出现 DKA 而诊断。多数 T1DM患者起病初期都需要胰岛素治疗，使代谢恢复正常，但此后可能在持续数周至数月不等的时间里需要的胰岛素剂量很小，即所谓“蜜月期”，这是由于胰岛β细胞功能得到部分恢复。某些成年患者起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的无须胰岛素治疗的阶段。多数 T1DM 患者血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。70%～90% 的 T1DM 在诊断时胰岛β细胞自身抗体检查阳性；部分患者急性起病，胰岛β细胞功能明显减退甚至衰竭，但胰岛β细胞自身抗体检查阴性。2. T2DM 为一组异质性疾病。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在 40 岁以后起病；多数起病隐匿，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。常有家族史。很少自发性发生 DKA，但在应激、严重感染等诱因下也可发生；部分老年 T2DM 可因发生高渗高血糖综合征而诊断。临床上与肥胖症、血脂异常、高血压等疾病常同时或先后发生。由于诊断时患者所处的疾病病程不同，其胰岛β细胞功能表现差异较大，有些早期肥胖患者血浆基础胰岛素水平正常或增高，葡萄糖刺激后胰岛素分泌高峰延迟，餐后 3～5 小时血浆胰岛素水平不适当升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。3.某些特殊类型糖尿病（1）青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）：是一组高度异质性的单基因遗传病。目前已确定至少有 14 个亚型。主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于 25 岁；③无酮症倾向，至少 5 年内无须用胰岛素治疗。（2）线粒体基因突变糖尿病：临床特征为：①母系遗传；②发病早，胰岛β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；③身材多消瘦；④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。（3）糖皮质激素所致糖尿病：部分患者应用糖皮质激素后可诱发糖尿病，常常与剂量和使用时间相关，有胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能障碍的人群更易发生。多数患者停用后糖代谢可恢复正常。无论以往有无糖尿病，使用糖皮质激素时均应监测血糖，首选胰岛素控制高血糖。4.妊娠糖尿病（GDM） GDM 通常是在妊娠中、末期出现，一般只有轻度无症状性血糖增高。GDM 妇女分娩后血糖一般可恢复正常，但未来发生 T2DM 的风险显著增加。【并发症】（一）急性严重代谢紊乱 指 DKA 和高渗高血糖综合征。（二）感染性疾病 糖尿病患者容易并发各种感染，血糖控制差者更易发生，也更严重。（三）慢性并发症1.微血管病变 微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在 100μm 以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微血管基底膜增厚和微循环障碍。微血管病变可累及全身各组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以糖尿病肾脏病和视网膜病变尤为重要。（1）糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）：糖尿病所致的慢性肾脏病。DKD病理改变复杂，涉及肾小球、肾小管和肾间质。DKD 临床上以持续性蛋白尿和/ 或肾小球滤过率进行性下降为主要特征。DKD 是终末期肾衰的主要原因，是 T1DM 的主要死因；在 T2DM，其严重性仅次于心、脑血管疾病。（2）糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）：是糖尿病视网膜微血管病变引起的一系列病变，是糖尿病特有的并发症。病程超过 10 年的糖尿病患者常合并程度不等的 DR，是糖尿病失明的主要原因。目前沿用 2014 年中华医学会眼科学分会眼底病学组提出的 DR 分型分期方法，将 DR 分为两大型、六期。Ⅰ期（轻度非增生期）：仅有毛细血管瘤样膨出改变。Ⅱ期（中度非增生期）：视网膜出血、硬性渗出和/ 或棉绒斑。Ⅲ期（重度非增生期）：每一象限视网膜内出血≥20 个出血点，或者至少2 个象限已有明确的静脉“串珠样”改变，或者至少 1 个象限存在视网膜内微血管异常；当患眼同时具备重度非增生期的 2 条及以上特征时，被定义为“极重度非增生期糖尿病视网膜病变”。Ⅳ期（增生早期）：出现视网膜新生血管或视盘新生血管。Ⅴ期（纤维增生期）：出现纤维血管膜，可伴视网膜前出血或玻璃体积血。Ⅵ期（增生晚期）：出现牵拉性视网膜脱离，可合并纤维血管膜、视网膜前积血或玻璃体积血。Ⅰ⁓Ⅲ期为非增生型 DR（NPDR），Ⅳ⁓Ⅵ期为增生型 DR（PDR）。（3）其他：当糖尿病导致的心脏结构和功能改变无法归因于冠状动脉疾病或高血压时，称为糖尿病心肌病，可能是心脏微血管病变和心肌代谢紊乱所致，可发生心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。可与其他心脏病共存。2.动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 动脉粥样硬化的易患因素（如肥胖、高血压、血脂异常等）在糖尿病（主要是T2DM）人群中的发生率均明显增高，导致糖尿病人群动脉粥样硬化的患病率较高，发病更早，病情进展较快。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。心脑血管疾病是糖尿病患者的主要死因。3.神经系统并发症（1）中枢神经系统并发症：①伴随严重 DKA、高渗高血糖综合征或低血糖症出现的神志改变；②脑卒中；③脑老化加速及阿尔茨海默病等。（2）糖尿病周围神经病变：常见的类型有：①弥漫性神经病变：分为远端对称性多发性神经病变和自主神经病变。②单神经病变：可累及任何脑神经或脊神经，但以动眼、正中及腘神经最常见，一般起病急，表现为病变神经分布区域疼痛，常为自限性。③神经根或神经丛病变：最常见为腰段多发神经根病变，典型表现为先出现股、髋和臀部疼痛，后发展为骨盆近端肌群软弱、萎缩。4.糖尿病足 指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和/或深层组织破坏。是糖尿病最严重和治疗费用最多的慢性并发症之一，是糖尿病非创伤性截肢的最主要原因。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝；重者可出现足部溃疡、坏疽，导致截肢、死亡。5.其他 糖尿病还可引起白内障、青光眼、虹膜睫状体病变等。口腔疾病常见，而口腔疾病患者也常有糖代谢异常。某些皮肤病变为糖尿病特异性，大多数为非特异性。糖尿病患者肝癌、胰腺癌、膀胱癌等的发病率升高。抑郁、焦虑和认知功能损害等也较常见。★【实验室检查】（一）糖代谢异常严重程度或控制程度的检查1.尿糖测定 尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阈（大约10mmol/L），因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时，肾糖阈升高，尿糖阴性。妊娠期肾糖阈降低时，尿糖可阳性。2.血糖测定和OGTT 血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖。当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时，须进行OGTT。3.糖化血红蛋白(GHbA1)和糖化血浆白蛋白测定  正常人A1C占血红蛋白总量的3%～6%， A1C反映患者近8～12周总的血糖水平。血浆蛋白（主要为白蛋白）同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺(FA)，正常值为1.7～2.8mmol/L， FA反映患者近2～3周内总的血糖水平。4.自我血糖监测（SMBG） 指利用便携式血糖仪测定末梢血糖（BGM）或连续葡萄糖监测（CGM）的自我监测。CGM 通过葡萄糖传感器连续监测皮下组织间液的葡萄糖浓度变化。（二）胰岛β细胞功能检查1.胰岛素释放试验 正常人空腹基础血浆胰岛素约为35～145pmol/L(5～20mU/L)，口服75g无水葡萄糖（或100g标准面粉制作的馒头）后，血浆胰岛素在30～60分钟上升至高峰，峰值为基础值5～10倍，3～4小时恢复到基础水平。2.C肽释放试验 方法同上。基础值不小于400pmol/L，高峰时间同上，峰值为基础值5～6倍。3.其他检测β细胞功能的方法 如静脉注射葡萄糖-胰岛素释放试验可了解胰岛素释放第一时相，胰升糖素-C肽刺激试验反映β细胞储备功能等。（三）胰岛素抵抗的评估 目前尚无公认适合临床应用的统一胰岛素抵抗评估指标。简易人体学指标（如体重指数、腰围、腰臀比等）、血胰岛素水平等可用于临床日常粗略判断胰岛素抵抗及严重程度。（四）有关病因和发病机制的检查  GAD65、ICA、IAA、IA-2A 及 ZnT8A 的联合检测；基因分析等。（五）并发症检查 急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查；心、肝、肾、脑、眼、口腔、血管以及神经系统的各项检查等。【诊断与鉴别诊断】（一）诊断线索①三多一少症状。②以糖尿病的并发症或伴发病首诊的患者。③高危人群。★（二）诊断标准我国目前采用国际上通用的糖尿病诊断和分类标准。

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365建站客服QQ：800083652365建站（三）鉴别诊断注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。甲状腺功能亢进症、胃空肠吻合术后。严重肝病患者。（四）分型最重要的是鉴别T1DM和T2DM。MODY和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因分析。还有特殊类型糖尿病。（五）并发症和伴发病的诊断对糖尿病的各种并发症以及代谢综合征的其他组分，如经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常等也须进行相应检查和诊断以便给予治疗。★【糖尿病管理】国际糖尿病联盟(IDF)提出了糖尿病治疗的5个要点分别为：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗。（一）糖尿病高血糖的管理策略和治疗流程体重管理达标和维持是肥胖和超重 T2DM 预防和管理核心。健康的生活方式应贯穿糖尿病治疗的始终。血糖控制在糖尿病综合管理中具有重要意义。对不合并 ASCVD、ASCVD 高风险或CKD 的 T2DM 患者，应将血糖、体重管理达标和维持作为治疗的主要目标。降糖方案和药物选择应综合考虑降糖目标、超重和肥胖、低血糖风险、可及性和成本等因素。对已确诊 ASCVD 或 ASCVD 高风险、心衰、CKD 的 T2DM 患者，治疗的重点是延缓慢性并发症的进展、降低心脑肾事件发生风险、改善患者结局。（二）糖尿病健康教育是重要的基础治疗措施，决定糖尿病管理成败的关键。（三）医学营养治疗(MNT)是糖尿病基础管理措施，医学营养治疗方案包括：1.计算总热量 首先用简易公式计算理想体重[理想体重(kg)=身高(cm)-105]，然后根据理想体重和工作性质，计算每日所需总热量。成年人休息状态下每日每公斤理想体重给予热量25～30kcal，轻体力劳动30～35kcal，中度体力劳动35～40kcal，重体力劳动40kcal以上。2.营养物质含量 碳水化合物供给量应约占总热量50%～60%，蛋白质摄入量应占总热量15%-20%，成人病人每日每千克理想体重0.8～1.2g，每日脂肪摄入量占总热量25%-30%。3.合理餐次分配 可按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。4.随访 以上仅是原则估算，在治疗过程中随访调整十分重要。（四）运动治疗根据年龄、性别、体力、病情、有无并发症以及既往运动情况等，在医师指导下开展有规律的合适运动，循序渐进，并长期坚持。（五）病情监测血糖监测、其他CVD危险因素和并发症的监测。开始治疗时每3个月检测1次HbA1C，血糖达标后每年也至少监测2次。每年至少1次全面了解血脂以及心、肾、神经和眼底情况，尽早给予相应处理。（六）高血糖的药物治疗1.口服降糖药物（1）双胍类 目前广泛应用的是二甲双胍。主要作用机制为抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。二甲双胍通过激活-磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。并可改善血脂谱改善、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。适应证：①作为T2DM治疗一线用药，可单用或联合其他药物。②T1DM：与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。禁忌证或不适应证：①肾功能不全（肾小球滤过率<45ml/min）、肝功能不全、缺氧及高热患者禁忌，慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用；②T1DM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酗酒者。不良反应：①消化道反应；②皮肤过敏反应；③乳酸性酸中毒；④单独用药极少引起低血糖，但与胰岛素或促胰岛素联合使用时可增加低血糖发生风险；⑤长期使用可能导致维生素B12缺乏，应定期监测维生素B12水平，必要时补充。临床应用：高龄不是使用二甲双胍的禁忌。GFR在45-60ml/min应减量；<45ml/min禁忌使用。行静脉注射碘造影剂检查术，GFR>60ml/min者检查时停用二甲双胍即可；GFR在45-60ml/min的病人在注射碘化造影剂48小时前必须停服二甲双胍；所有病人在检查完成48小时后复查肾功能无恶化时可回复服用。二甲双胍500-1500mg/d，分2-3次口服，最大剂量一般不超过2g/d。(2)促胰岛素分泌剂1）磺脲类(SUs)：SUs的主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道（KATP）。促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。SUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存一定数量有功能的胰岛β细胞。适应证：SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖患者、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。。禁忌证或不适应证：T1DM，有严重并发症或晚期β细胞功能很差的T2DM，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。不良反应：①低血糖反应：最常见而重要。②体重增加。③皮肤过敏反应。④消化系统：上腹不适、食欲减退等。⑤心血管系统：某些SUs可减弱心肌缺血的预处理能力，可能对心血管系统带来不利影响，但目前尚无资料证实会增加T2DM病人心血管疾病的发病率和病死率。临床应用：建议从小剂量开始，早餐前半小时一次服用，根据血糖逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药，直到血糖达到良好控制。不宜同时使用2种SUs，也不宜与其他胰岛素促分泌剂（如格列奈类）合用。2)格列奈类：此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的KATP，但结合位点与SUs不同，可是一类快速作用的促胰岛素分泌剂，通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，主要用于控制餐后高血糖。较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。、禁忌证和不适应证与SUs相同。于餐前或进餐时口服。有瑞格列奈和那格列奈两种制剂。（3）过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激活剂1）噻唑烷二酮类（TZD）：激活 PPARγ，增加靶组织对胰岛素的敏感性；还可促进脂肪组织从内脏转移至皮下。可以使 HbA1c 下降 0.7%～1.0%。适应证：可单独或与其他降糖药联合治疗 T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。禁忌证或不适应证：不宜用于 T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。有心力衰竭［纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限 2.5 倍、严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用。现有或既往有膀胱癌病史或存在不明原因肉眼血尿的患者禁用吡格列酮。不良反应：单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联用可增加低血糖发生风险。体重增加和水肿是常见副作用，与胰岛素合用会更明显。另与骨折和心力衰竭等风险增加相关。临床应用：①罗格列酮：4～8mg/d，每日 1次或分 2次口服；②吡格列酮：15～30mg/d，每日 1次口服。2）西格列他钠（chiglitazar sodium）：同时适度激活 PPARα、PPARγ和 PPARδ，诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达，同时抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ磷酸化。可以使 HbA1c 下降 1.4%。适应证：可单独或与其他降糖药联合治疗 T2DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显或血脂异常者。禁忌证或不适应证；T1DM、DKA 患者。不良反应：单用通常不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联用可增加低血糖发生风险。可发生水肿、体重增加，但较轻。临床应用：32～48mg，每日 1 次。（4）α葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)  AGI抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶可延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。常见不良反应为胃肠反应，单用本药不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接给予葡萄糖口服或静脉注射。不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童，对肝、肾功能不全者仍应慎用。现有阿卡波糖和伏格列波糖两种制剂。（5）DPP-IV抑制剂：通过抑制DPP-IV活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平。单独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。目前上市有沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、维格列汀和利格列汀。适应症：单药，或与其他口服降糖药物或胰岛素联合应用治疗T2DM。禁忌症或不适应症：孕妇、儿童和对其有超敏反应的人，T1DM或DKA病人的治疗。不良反应：总体不良反应发生率低。 可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎、关节痛等不良反应，多可耐受。整体心血管安全性良好，阿格列汀和沙格列汀不增加心血管事件风险，但可能增加心力衰竭住院风险，尤其是已经存在心脏或肾脏疾病的病人。（6）钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂：通过抑制近段肾小管管腔侧细胞膜上的钠-葡萄糖共转运蛋白2的作用而抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈、促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血糖的作用。还具有减轻体重和降低血压的作用等其他获益。单用不增加低血糖的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时可增加低血糖发生风险。禁用于T1DM和T2DM GFR<45ml/min.总体不良反应发生率低，可能出现生殖泌尿道感染，多数轻到中度，抗感染有效，部分可能增加截肢风险和骨折风险。可能会引起酮症酸中毒。主要有达格列净、坎格列净荷恩格列净。（7）葡萄糖激酶激活剂（GKA）：作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝等的葡萄糖激酶靶点，改善葡萄糖刺激的胰岛素和 GLP-1分泌，减轻胰岛素抵抗。可使 HbA1c 降低约 1%。适应证：单独或与二甲双胍联用治疗 T2DM。禁忌证或不适应证：T1DM、DKA 或高血糖高渗状态。不良反应：可能出现转氨酶升高及血脂异常。临床应用：多格列艾汀 75mg，每日 2 次，早、晚餐前 1 小时内服用。2.注射制剂（1）胰岛素★1）适应证 ①T1DM；②各种严重的糖尿病急性或慢性并发症；③手术、妊娠和分娩；④新发病且与T1DM鉴别困难的消瘦糖尿病病人；⑤新诊断的T2DM伴有明显高血糖；或在糖尿病病程中无明显诱因出现体重显著下降者；⑥T2DMβ细胞功能明显减退者；⑥某些特殊类型糖尿病。（2）胰岛素和胰岛素类似物的分类 按作用起效快慢和维持时间，胰岛素（包括人和动物）可分为短效、中效、长效和预混胰岛素，胰岛素类似物分为速效、长效和预混胰岛素类似物。根据来源和化学结构的不同，可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。胰岛素类似物指氨基酸序列与人胰岛素不同，能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似，目前已有速效、长效和预混制剂：(1)速效胰岛素类似物：①赖脯胰岛素；②门冬胰岛素；③谷赖胰岛素。 (2)长效胰岛素类似物：①甘精胰岛素；②地特胰岛素；③德谷胰岛素。（3）胰岛素使用原则和方法 ①胰岛素治疗应在综合治疗基础上进行；②胰岛素治疗方案应力求模拟生理性胰岛素分泌模式；③从小剂量开始，根据血糖水平逐渐调整至合适剂量。T1DM：一经诊断就应开始胰岛素治疗并需终身替代治疗。①某些LADA病人早期或部分T1DM病人在“蜜月期”，可短期使用预混胰岛素每日2次注射。但预混胰岛素不宜用于T1DMd的长期治疗。②多数病人需采用多次皮下注射胰岛素或持续皮下胰岛素输注方案，尤其β细胞功能已衰竭或妊娠时。T2DM：胰岛素作为补充治疗，通常白天继续服用口服降糖药，睡前注射中效胰岛素或每天注射1～2次长效胰岛素。胰岛素作为替代治疗（一线用药）的适应证为：T2DM诊断时血糖水平较高，特别是体重明显减轻的患者；口服降糖药治疗反应差伴体重减轻或持续性高血糖的患者；难以分型的消瘦的糖尿病患者。采用强化胰岛素治疗方案后，早晨空腹血糖仍然较高可能的原因：①夜间胰岛素应用不足；②“黎明现象”：即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖；③Somogyi效应：即在夜间曾有低血糖，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗素激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次（于0、2、4、6、8时）测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因。（4）胰岛素的抗药性和不良反应 各种胰岛素制剂因本身来源、结构、成分特点及含有一定量的杂质，故有抗原性和致敏性。胰岛素抗药性指在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U，机制不明，极少发生。胰岛素的主要不良反应是低血糖反应，胰岛素治疗初期可因钠潴留而发生轻度水肿，可自行缓解，部分患者因晶状体屈光改变出现视力模糊。胰岛素过敏反应通常表现为注射部位瘙痒或荨麻疹样皮疹，罕见严重过敏反应。脂肪营养不良为注射部位皮下脂肪萎缩或增生。（2）GLP-1受体激动剂与胰腺β细胞的GLP-1受体结合后，可葡萄糖依赖地刺激胰岛素合成和分泌，减少胰高血糖素释放，还可作用于中枢神经系统GLP-1受体，进而减少食物摄入，并通过促进棕色脂肪组织的生热作用和白色脂肪组织分解增加能量消耗，延迟胃排空。有胰腺炎病史者禁用。不用于T1DM或DKA的治疗。恶心、呕吐、腹泻、消化不良、上呼吸道感染和注射部位结节是常见的不良反应。包括艾塞那肽和利拉鲁肽。。（七）糖尿病的体重管理和代谢手术（八）胰腺移植和胰岛细胞移植治疗对象主要为T1DM患者，目前尚局限于伴终末期肾病的T1DM患者。（九）糖尿病慢性并发症的防治原则1.所有患糖尿病的高血压病人应该在家监测血压；血压一般应控制在130/80mmHg以下。2.处理血脂异常前应进行ASCVD总体危险全面评估。3.小剂量阿司匹林（75-150mg/d）作为有ASCVD病史的糖尿病人的二级预防。4.严格的血糖控制可预防或延缓T1DM或T2DM蛋白尿的发生和进展。5.综合眼科检查包括散瞳后眼底检查、彩色眼底照相，必要时行荧光造影检查。6.早期严格控制血糖并保持血糖稳定是糖尿病神经病变最重要和有效的防治方法。7.所有病人都应定期足部检查。（十）妊娠合并高血糖状态的管理因而糖尿病妇女应于接受胰岛素治疗使血糖控制正常后才受孕，医学营养治疗原则与非妊娠患者相同，应选用短效和中效胰岛素，禁用口服降血糖药。主张选择36～38周进行引产或剖宫产，产后注意对新生儿低血糖症的预防和处理。（十一）围术期管理（十二）移植后糖尿病（十三）免疫接种【糖尿病预防】第二节  糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒(DKA)为最常见的糖尿病急症。DKA分为几个阶段：①早期血酮升高称酮血症，尿酮排出增多称酮尿症，统称为酮症；②酮体中β-羟丁酸和乙酰乙酸为酸性代谢产物，消耗体内储备碱，初期血pH正常，属代偿性酮症酸中毒，晚期血pH下降，为失代偿性酮症酸中毒；③病情进一步发展，出现神志障碍，称糖尿病酮症酸中毒昏迷。【诱因】最常见诱因是感染。胰岛素治疗中断或不适当减量、各种应激、酗酒及某些药物（如糖皮质激素、拟交感药物等），另有2%-10%原因不明。【病理生理】（一）酸中毒β-羟丁酸、乙酰乙酸以及蛋白质分解产生的有机酸增加，循环衰竭、肾脏排出酸性代谢产物减少导致酸中毒。（二）严重失水高血糖、高血酮和各种酸性代谢产物引起渗透压性利尿，酮体从肺排出又带走大量水分，厌食、恶心、呕吐使水分入量减少，从而引起细胞外失水；血浆渗透压增加，水从细胞内向细胞外转移引起细胞内失水。(三）电解质平衡紊乱渗透性利尿同时使钠、钾、氯、磷酸根等大量丢失，厌食、恶心、呕吐使电解质摄入减少，引起电解质代谢紊乱。（四）携带氧系统失常DKA时红细胞糖化血红蛋白(GHb)增加以及2，3二磷酸甘油酸(2，3-DPG)减少，使血红蛋白与氧亲和力增高，血氧离解曲线左移。酸中毒时，血氧离解曲线右移，释放氧增加(Bohr效应)，起代偿作用。若纠正酸中毒过快，失去这一代偿作用，可使组织缺氧加重，引起脏器功能紊乱，尤以脑缺氧加重、导致脑水肿最为重要。（五）周围循环衰竭和肾功能障碍严重失水，血容量减少和微循环障碍未能及时纠正，可导致低血容量性休克。肾灌注量减少引起少尿或无尿，严重者发生急性肾衰竭。（六）中枢神经功能障碍严重酸中毒、失水、缺氧、体循环及微循环障碍可导致脑细胞失水或水肿、中枢神经功能障碍。【临床表现】早期三多一少症状加重；酸中毒失代偿后，病情迅速恶化，疲乏、食欲减退、恶心呕吐，多尿、口干、头痛、嗜睡，呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）；后期严重失水，尿量减少、眼眶下陷、皮肤黏膜干燥，血压下降、心率加快，四肢厥冷；晚期不同程度意识障碍，反射迟钝、消失，昏迷。少数患者表现为腹痛，酷似急腹症。【实验室检查】（一）尿尿糖强阳性、尿酮阳性。可有蛋白尿和管型尿。（二）血血糖一般为16.7～33.3mmol/L，有时可达55.5mmol/L以上。血酮体升高。血实际HCO3-和标准HCO3-降低，CO2结合力降低，酸中毒失代偿后血pH下降；剩余碱负值增大，阴离子间隙增大，与HCO3-降低大致相等。血钾在治疗前可正常或偏低或偏高，治疗后若补钾不足可严重降低。血钠、血氯降低，血尿素氮和肌酐常偏高。血浆渗透压轻度上升。部分患者可出现血清淀粉酶和脂肪酶升高，也可出现白细胞数及中性粒细胞比例升高。【诊断与鉴别诊断】临床上对于原因不明的恶心呕吐、酸中毒、失水、休克、昏迷的患者，尤其是呼吸有酮味（烂苹果味）、血压低而尿量多者，不论有无糖尿病病史，均应想到本病的可能性。鉴别诊断包括：①其他类型糖尿病昏迷：低血糖昏迷、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒。②其他疾病所致昏迷：脑膜炎、尿毒症、脑血管意外等。【防治】治疗原则：尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率。（一）补液是治疗的关键环节。DKA失水量可达体重10%以上，开始时输液速度较快，在1～2小时内输入0.9%氯化钠1000～2000ml，前4小时输入所计算失水量1/3的液体， 24小时输液量应包括已失水量和部分继续失水量。当血糖下降至13.9mmol/L时，根据血钠情况以决定改用5%葡萄糖液或葡萄糖生理盐水，并按每2～4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。（二）胰岛素治疗目前均采用小剂量（短效）胰岛素治疗方案，即每小时给予每公斤体重0.1U胰岛素，使血清胰岛素浓度恒定达到100～200μU/ml。血糖下降速度一般以每小时约降低3.9～6.1mmol/L为宜，当血糖降至13.9mmol/L时开始输入5%葡萄糖溶液，并按比例加入胰岛素，病情稳定后过渡到胰岛素常规皮下注射。（三）纠正电解质及酸碱平衡失调本症酸中毒主要由酮体中酸性代谢产物引起，经输液和胰岛素治疗后，酮体水平下降，酸中毒可自行纠正，一般不必补碱。补碱指征为血pH<7.1，HCO3-<5mmol/L。应采用等渗碳酸氢钠(1.25%～1.4%)溶液。DKA患者有不同程度失钾，治疗前血钾低于正常，在开始胰岛素和补液的同时立即开始补钾；血钾正常、尿量>40ml/h，也立即开始补钾；血钾正常、尿量<30ml/h，暂缓补钾，待尿量增加后再开始补钾；血钾高于正常，暂缓补钾。氯化钾部分稀释后静脉输入、部分口服。（四）处理诱发病和防治并发症1.休克 如休克严重且经快速输液后仍不能纠正，应详细检查并分析原因。2.严重感染  不能以有无发热或血象改变来判断，应积极处理。3.心力衰竭、心律失常 年老或合并冠心病者补液过多可导致心力衰竭和肺水肿，应注意预防。血钾过低、过高均可引起严重心律失常，宜用心电图监护，及时治疗。4.肾衰竭 是本症主要死亡原因之一，强调注意预防，治疗过程中密切观察尿量变化，及时处理。5.脑水肿 如经治疗后，血糖有所下降，酸中毒改善，但昏迷反而加重，或虽然一度清醒，但烦躁、心率快、血压偏高、肌张力增高，应警惕脑水肿的可能。可给予地塞米松、呋塞米。在血浆渗透压下降过程中出现的可给予白蛋白。慎用甘露醇。6.急性胃扩张者 可用1.25%碳酸氢钠溶液洗胃，清除残留食物，预防吸入性肺炎。（五）护理应按时清洁口腔、皮肤，预防压疮和继发性感染。复习题1.试述糖尿病饮食治疗中蛋白质和脂肪的比例?饮食中蛋白质含量一般不超过总热量的15%，成人每日每公斤理想体重0.8－1.2克，儿童、孕妇、营养不良或伴有消耗性疾病者宜增至1.5－2.0克，伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0.8克，血尿素氮升高者，应限制在0.6克。蛋白质来源应至少有1/3来自动物蛋白，脂肪约占总热量的30%。2.采用胰岛素强化治疗方案后，有时早晨空腹血糖仍然较高可能的原因有哪些?答：其可能的原因有：①夜间胰岛素作用不足；②“黎明现象”，即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明一段短时间出现高血糖，其机制可能为皮质醇、生长激素等对抗激素增多所致；③Somogyi现象，即在夜间曾有低血糖，因在睡眠中未被觉察，继而发生低血糖的反应性高血糖。3.磺脲类口服降糖药(SUs)的作用机制。答：SUs与位于胰岛B细胞膜上的SUs药物受体结合后，关闭ATP敏感K通道，K外流减少，细胞膜去极化，开放Ca通道，Ca内流增加，促进胰岛素释放，其降血糖作用有赖于尚 存30%以上有功能胰岛B细胞组织。此外，SUs药物可能有胰外降血糖作用(改善胰岛素受体或 受体后缺陷，增强靶组织细胞对胰岛素的敏感性)。4.糖尿病酮症酸中毒补碱注意事项?糖尿病酮症酸中毒补碱应慎重、原因为：⑴由于二氧化碳透过血脑屏障的弥散能力快于碳酸氢根，快速补碱后，血PH上升，而脑脊液PH尚为酸性、引起脑细胞酸中毒，加重昏迷。⑵回升的PH和保持低浓度的2,3－DPG两者均加强血红蛋白和氧的亲和力，不利于氧的释放及向组织供氧，有诱发或加重脑水肿的危险。⑶此外，还有促进钾离子向细胞内转移和反跳性碱中毒等不良影响，故补碱应慎重。⑷如血PH降至7.1或血碳酸氢根降至5mmol/L，可予补碱。⑸如血PH＞7.1或血碳酸氢根＞10mmol/L无明显酸中毒大呼吸者，可暂不予补碱。(202409) 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。